Даклатасвир и асунапревир - новый режим терапии хронического гепатита С при инфицировании ВГС генотипа 1b

• Знойко Ольга Олеговна
• Эдуард Збигневич Бурневич

Резюме

В статье представлены обзор фармакологических свойств даклатасвира и асунапревира, а также анализ результатов 3 клинических исследований III фазы с использованием этих препаратов (HALLMARK-DUAL, HALLMARK-NIPPON, AI447-031) с участием пациентов с хроническим гепатитом С, ранее не получавших противовирусную терапию (ПВТ), не ответивших на предыдущую ПВТ и имевших непереносимость и/или противопоказания к назначению терапии с интерферонами. Комбинация даклатасвира 60 мг/сут и асунапревира 100 мг 2 раза в сутки, назначаемая на 24 нед, показала высокую эффективность у больных ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1b с различными исходными характеристиками. У пациентов с циррозом печени (ЦП) наблюдались такие же высокие показатели достижения УВО, как и у пациентов без ЦП. По данным клинических исследований III фазы комбинации даклатасвира и асунапревира, данный режим ПВТ характеризуется хорошей переносимостью.

Ключевые слова:хронический гепатит С, противовирусная терапия, препараты прямого противовирусного действия, даклатасвир, асунапревир

Вирусный гепатит С является одной из глобальных проблем здравоохранения во всем мире [1]. По данным ВОЗ, около 2% населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С (ВГС) [2], что составляет не менее 170 млн человек [3]. Более 3 млн человек каждый год инфицируются ВГС [4], при этом спонтанный клиренс наблюдается только у 15-30% лиц [5], в то время как у 70-85% инфицированных острая инфекция переходит в стадию хронической ВГС-инфекции [6].

Популяция ВГС генетически гетерогенна и представлена 7 основными генотипами.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что на территории РФ наиболее распространен вирус гепатита С 1b генотипа (не менее 50% от всех инфицированных), около 36% пациентов инфицированы ВГС генотипа 3а, 8% - ВГС генотипа 2 [7, 8].

Риск развития цирроза печени (ЦП) при ХГС варьирует от 15 до 56% за 20-30 лет течения инфекционного процесса, к тому же существуют убедительные доказательства того, что коинфекция ВИЧ или ВГВ, а также злоупотребление алкоголем и инсулинорезистентность могут рассматриваться в качестве кофакторов прогрессирования фиброза печени и трансформации его в цирроз [9-11]. У 4-5% больных с ЦП ежегодно формируется гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) [12], на долю которой ежегодно во всем мире приходится 200 000-300 000 летальных исходов [13], в первую очередь криоглобулинемического васкулита и В-клеточной неходжкинской лимфомы [14]. Последние десятилетия показали, что в отсутствие профилактической вакцины постоянно растет число инфиц ированных вирусом гепатита С во всех странах мира и, как следствие, лиц с отдаленными последствиями и неблагоприятными исходами HCV-инфекции: ЦП, ГЦК, криоглобулинемическим васкулитом, ВГС-ассоциированными лимфомами [15], что, в свою очередь, увеличивает социально-экономическое бремя этой инфекции для каждой страны, независимо от уровня ее экономического развития. Расчетные данные бремени гепатита С в Российской Федерации показывают, что в 2010 г. суммарные медицинские и социальные потери и затраты, связанные с гепатитом С и его последствиями (ЦП и ГЦК), составили 48,47 млрд руб., или 0,108% от внутреннего валового продукта (ВВП), 17,1 млрд руб. (35,28%) пришлось на прямые медицинские затраты, 26,05 млрд (53,75%) - на потери ВВП, 5,32 млрд руб. (10,97%) - на выплаты по инвалидности [16].

На основании анализа эпидемиологических исследований, опубликованных с 2000 по 2010 г., в России проживает не менее 3 201 700 больных ХГС, а маркеры инфекции HCV в целом имеются у 4 326 700 человек [17].

В настоящее время не вызывает сомнения, что вирусный гепатит С излечим, поскольку эффективная противовирусная терапия (ПВТ) способна привести к эрадикации ВГС-инфекции, к тому же она снижает риск дальнейшего прогрессирования печеночных и внепеченочных проявлений ВГС-инфекции [18-22]. Излечение, которое в настоящее время трактуется как достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), сводит к минимуму риск развития ЦП, снижает смертность в популяции больных с маркерами гепатита С в целом и риск развития ГЦК на всех стадиях фиброза печени более чем на 75% [23-25].

УВО - это отсутствие РНК HCV в крови, регистрируемое высокочувствительными методами полимеразной цепной реакции (ПЦР) (чувствительность метода - 15 МЕ и менее) через 24 нед после завершения курса лечения. Достижение УВО позволяет достоверно диагностировать выздоровление пациента, поскольку исследованиями показано, что авиремия у пациента регистрируется и далее на протяжении многих лет [26, 27].

В последние годы рекомендуется проводить оценку УВО уже спустя 12 нед от окончания ПВТ ввиду высокой конкордантности результатов противовирусной терапии (ПВТ), оцениваемых через 24 и 12 нед после ее завершения [28-30].

История противовирусной терапии хронического гепатита С при инфицировании ВГС 1-го генотипа

С 2001 г. стандартная ПВТ ХГС была представлена комбинацией пегилированного интерферона-α (пег-ИФН-α) и рибавирина в течение 48 нед, что позволило достигать эрадикации ВГС-инфекции у 40-50% больных ХГС с HCV-1 [30-32].

Расшифровка генома и уточнение деталей жизненного цикла вируса гепатита С позволили выдвинуть в качестве реальных мишеней для фармакологического воздействия непосредственно на вирус целый ряд белков: NS3/4A-протеазу, NS5Aбелок, NS5B-РНК-зависимую-РНК-полимеразу HCV [33].

В 2011 г. новым вариантом ПВТ ХГС при инфицировании ВГС 1-го генотипа стало появление тройной комбинации: пегИФН-α, рибавирина и ингибиторов NS3/4A-протеазы I поколения первой волны боцепревира или телапревира, позволившее рассчитывать на 70-процентную частоту достижения УВО, в том числе при возможности укорочения сроков лечения до 24-28 нед примерно у половины больных [34-36].

Следующим закономерным эволюционным этапом стала терапия на основе ингибитора протеазы I поколения второй волны симепревира и на основе нуклеозидного ингибитора NS5B-полимеразы софосбувира. Симепревир в комбинации с пег-ИФН-α и рибавирином обеспечивал среднюю частоту УВО 80%, позволяя в подавляющем большинстве случаев сократить ИФН-содержащее лечение до 24 нед, в том числе на стадиии компенсированного ЦП [37-40]. Софосбувир в комбинации с пег-ИФН-α и рибавирином приблизил среднюю частоту УВО к 90% при 12-недельном применении у всех больных ХГС с ВГС-1, в том числе на стадии компенсированного ЦП [41-43].

Несмотря на очевидные преимущества вариантов тройной ПВТ с симепревиром и софосбувиром, проблемы ее безопасности и переносимости в виду использования пегИФН-α сохранялись. Данный вид лечения по-прежнему не позволял расcчитывать на высокую эффективность при ЦП и характеризовался невозможностью применения у больных с противопоказаниями к назначению ИФН-α (психиатрические и аутоиммунные заболевания, заболевания сетчатки, пожилые лица с тяжелой полиморбидной сопутствующей патологией) и сопровождался трудностями в использовании у больных на стадии ЦП, а также у больных в посттрансплантационном периоде [29, 30, 34].

В связи с обозначенными проблемами клинического использования препаратов ИФН-α в качестве оптимального метода ПВТ стала рассматриваться противовирусная терапия без использования интерферона (безинтерфероновая терапия) - лечение препаратами прямого противовирусного действия. Впервые в 2010 г. E.J. Gane и соавт. представили результаты пилотного 2-недельного использования безинтерферонового лечения комбинацией мерицитабина (нуклеозидного ингибитора NS5-полимеразы) и данопревира (ингибитора NS3/4A-протеазы) у больных ХГС, инфицированных ВГС 1-го генотипа (исследование INFORM-1) [44], а в 2012 г. впервые были представлены результаты безинтерферонового лечения в результате 24-недельной ПВТ асунапревиром (ингибитором NS3/4A-протеазы) и дакла- тасвиром (ингибитором NS5A-белка) у больных ХГС, инфицированных ВГС 1-го генотипа [45]. Именно эти исследования и положили начало детальной разработке и последующему внедрению в клиническую практику безинтерфероновых схем лечения с высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности.

В настоящее время список прямых противовирусных препаратов, зарегистрированных и продолжающих изучаться, насчитывает около двух десятков (табл. 1), при этом в различных странах мира перечень зарегистрированных схем безинтерфероновой терапии отличается.

В Российской Федерации в 2015 г. были зарегистрированы первые препараты прямого противовирусного действия, образующие 2 схемы лечения ХГС при инфекции ВГС генотипа 1: паритапревир (бустированный ритонавиром), омбитасвир и дасабувир (производитель - компания "Abbvie"), а также даклатасвир и асунапревир (производство "Bristol-Myers Squibb").

Общая характеристика препарата даклатасвир

Даклатасвир является препаратом прямого противовирусного действия, ингибитором белка NS5А ВГС - основного белка комплекса репликации ВГС, играющего важную роль в жизненном цикле ВГС (рис. 1) [46-48].

Связываясь с первым доменом белка NS5A, даклатасвир ингибирует не только репликацию HCV, но и сборку вирионов и их выход из клетки. Благодаря такому воздействию на две точки приложения ингибиторы NS5A сразу после их назначения индуцируют быстрое и значительное снижение вирусной нагрузки - примерно на 2lg за первые 6 ч [49].

Даклатасвир обладает мощной пангенотипической активностью: исследования in vitro продемонстрировали значения EC50 в диапазоне от пикомолярного до низкого наномолярного при всех генотипах ВГС [47].

После приема внутрь даклатасвир быстро абсорбируется: пик концентрации наступает через 1-2 ч после приема [52, 53]. Даклатасвир на 99% связывается с белками сыворотки крови [53].

По результатам клинических исследований I фазы была определена стандартная доза даклатасвира - 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи [48].

Не требуется модификация дозы даклатасвира у пациентов с нарушением функции почек любой степени или пациентов на гемодиализе [53]. Также не требуется модификация дозы даклатасвира при печеночной недостаточности, соответствующей ЦП по классификации Child-Pugh класса A (5-6 баллов), класса B (7-9 баллов) и класса C (≥10 баллов) [52].

Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 (ритонавир как бустирующий агент, кларитромицин, кетоконазол) могут снижать уровень даклатасвира в плазме и его терапевтический эффект. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 [фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, дексаметазон, зверобой (Hypericum perforatum)] могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Совместное применение даклатасвира с препаратами указанных групп противопоказано [54, 55].

Даклатасвир оказывает синергетический эффект при совместном применении с пег-ИФН-a/рибавирином, а также с прямыми противовирусными препаратами различных классов: ингибиторами NS3-протеазы (асунапревиром), ненуклеозидными ингибиторами NS5B-полимеразы (беклабувиром) и нуклеозидными ингибиторами NS5B-полимеразы (софосбувиром), что определило возможность его изучения и применения в составе многих вариантов как интерферонсодержащей, так и безинтерфероновой ПВТ [47, 51].

Общая характеристика препарата асунапревир

Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС (рис. 2).

Ферментный комплекс белков NS3/4A ответственен за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса. Асунапревир характеризуетсся значительной противовирусной активностью против ВГС генотипов 1а, 1b, 4, 5, 6 в наномолярных концентрациях (EC50), а его противовирусный потенциал в отношении HCV-2 и -3 значительно ниже [56].

После приема асунапревира пиковая концентрация наступает через 2-4 ч, средний период полувыведения составляет 15-20 ч [57]. Почечная недостаточность любой степени не влияет на фармакокинетику асунапревира, в том числе возможно его применение у больных, находящихся на программном гемодиализе [59].

Ввиду значительного изменения фармакокинетики назначение асунапревира противопоказано больным с декомпенсированным ЦП - классов В и C по классификации ChildPugh [58].

По сравнению с даклатасвиром асунапревир характеризуется более широким спектром лекарственных взаимодействий. Прием асунапревира противопоказан:

- совместно с препаратами, клиренс которых в высокой степени зависит от изофермента 2D6 (CYP2D6) цитохрома Р450 (флекаинид, пропафенон, тиоридазин);

- в комбинации с препаратами, которые в значительной или умеренной степени индуцируют изофермент 3А (CYP3A) цитохрома Р450 и, таким образом, приводят к снижению концентрации и потере эффективности асунапревира [фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, нафциллин, бозентан, дексаметазон, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренз, этравирин, модафинил, невирапин];

- совместно с лекарственными средствами, которые в значительной или умеренной степени подавляют изофермент CYP3A и приводят к повышению концентрации и токсичности асунапревира (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, флуконазол, фосфлуконазол, миконазол, кларитромицин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, атазанавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, дарунавир, фосампренавир);

- в сочетании с препаратами, которые в значительной степени подавляют транспортные полипептиды органических анионов ОАТР 1В1 и 2В1 и приводят к снижению концентрации и утрате эффективности асунапревира (рифампицин, циклоспорин, сиролимус, гемфиброзил) [61, 62].

Асунапревир демонстрирует синергетический эффект с ИФН-α, ингибиторами NS5A и NS5B ВГС, в том числе с даклатасвиром и беклабувиром [56].

Клинические исследования III фазы комбинации даклатасвира и асунапревира

Эффективность и безопасность комбинации даклатасвир + асунапревир изучали в нескольких исследованиях III фазы у пациентов с ХГС генотипа 1b.

Исследование HALLMARK-NIPPON

Первое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности даклатасвира 60 мг/сут в комбинации с асунапревиром 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 нед было проведено в Японии - это открытое исследование HALLMARK-NIPPON (AI447-026) [63].

В исследовании приняли участие 222 больных ХГС, инфицированых ВГС генотипа 1b. 1-я группа (87 больных) имели в анамнезе нулевой или частичный вирусологический ответ на предыдущий курс ПВТ пег-ИФН-α/рибавирином. 2-я группа (135 больных) с непереносимостью ИФН-α [ранее получали двойную терапию сроком <12 нед и прервали ее вследствие развития нежелательных явлений (НЯ), связанных с ИФН-α и/или рибавирином] или противопоказаниями к назначению ИФН-α [анемия, нейтропения, тромбоцитопения, депрессия, возраст старше 65 лет, сопутствующие заболевания (тяжелые артериальная гипертензия и сахарный диабет), аутоиммунные заболевания и нарушение функции щитовидной железы]. Доля больных с ЦП в обеих группах составила 10%, больных старше 65 лет - 40%.

Было показано, что при ПВТ даклатасвиром и асунапревиром быстро достигается авиремия, которая удерживается до конца ПВТ (рис. 3).

Эффективность комбинации даклатасвира и асунапревира в данном исследовании составила 81% в группе пациентов, ранее не ответивших на терапию пег-ИФН-α/рибавирином, и 87% - у пациентов с противопоказаниями/непереносимостью данной терапии в анамнезе (рис. 4).

Такие показатели, как генотип ИЛ28В, стадия фиброза печени, возраст, стартовая вирусная нагрузка, пол больных, считавшиеся ранее значимыми прогностическими признаками, не влияли на частоту достижения УВО [64]. Динамика вирусной нагрузки во время лечения (скорость наступления авиремии) также не влияла на результаты ПВТ [64].

Кроме того, в данном исследовании оценивали приверженность пациентов терапии. В группе больных с неэффективной предыдущей двойной ПВТ, приверженность лечению ≥95% (по количеству принятых таблеток и продолжительности ПВТ) составила 83,9%, у больных с непереносимостью ИФН-α/противопоказаниями для назначения ИФН-α - 88,9%.

Частота достижения УВО24 у больных с ≥95% приверженностью лечению составила 92,7%, с <95% приверженностью - 31,0% (у 15 из 29 таких больных лечение было прервано из-за отсутствия ответа), что доказывает важность соблю- дения предписанного режима лечения для обеспечения эффективности терапии.

Из 222 больных, начавших терапию даклатасвиром и асунапревиром в исследовании, 35 не достигли УВО, из них у 14 пациентов наблюдался вирусологический "прорыв", у 17 - рецидив в периоде наблюдения, у 3 пациентов - отсутствие авиремии к концу ПВТ.

Комбинация даклатасвира и асунапревира продемонстрировала хороший профиль безопасности в исследовании HALLMARK-NIPPON: наиболее часто наблюдаемые НЯ - назофарингит, повышение уровней аминотрансфераз (повышение АЛТ III-IV степени отмечено у 7,2% больных), головная боль, диарея, лихорадка. У 16 больных отмечен уровень АЛТ III-IV степени выраженности в среднем через 10 нед ПВТ, 10 (4,5%) из них прервали ПВТ, однако у 8 из этих больных был достигнут УВО [63, 64].

Исследование HALLMARK-DUAL

Исследование HALLMARK-DUAL (AI447-028) - это крупнейшее международное (18 стран) клиническое исследование III фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации даклатасвира 60 мг/сут и асунапревира 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 нед у пациентов с ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1b. В исследовании принимали участие 747 больных [65]. 1-ю группу составили 307 больных, ранее не получавших ПВТ, которых рандомизировали в двойном слепом режиме в соотношении 2:1 в группы терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира или плацебо (после 12 нед все больные, получавшие плацебо, были переведены в другое исследование и получали терапию даклатасвиром и асунапревиром в течение 24 нед) (рис. 5). Рандомизация с выделением группы плацебо была проведена для оценки профиля безопасности терапии даклатасвиром и асунапревиром.

Во 2-ю группу включила 205 больных, имевших ранее частичный и нулевой ответ на двойную терапию пег-ИФН-α/ рибавирином. 3-я группа состояла из 235 больных с непереносимостью ИФН-α (прекратили терапию ввиду развития НЯ) или противопоказаниями для назначения ИФН-α.

К противопоказаниям относились депрессия, анемия (уровень гемоглобина - 85-120 г/л у женщин и 85-130 г/л у мужчин), нейтропения (0,5-1,5×109/л), фиброз печени стадии F3-F4 с тромбоцитопенией (50-90×109/л) [66].

Исходно ЦП, наличие которого подтверждалось биопсией печени у 293 больных и методом транзиентной эластографии (FibroScan; ≥14,6 кПа) у 453 больных, присутствовал у 49 (16%) пациентов, ранее не получавших терапию, у 63 (31%) не ответивших на предыдущую ПВТ, и у 111 (47%) больных в группе пациентов с непереносимостью и/или противопоказаниями к назначению ИФН, которая включала субкогорту пациентов, изначально имевших ЦП и тромбоцитопению [66].

Во время терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира у пациентов наблюдалось быстрое снижение вирусной нагрузки: уже через 2 нед от начала лечения среднее снижение РНК ВГС составило 4,8-5lg ME/л. Через 4 нед ПВТ вирусная нагрузка не определялась (была <25 МЕ/л) у 83% первичных больных, у 73% больных с неэффективной предыдущей двойной ПВТ и у 68% больных с непереносимостью ИФН-α/противопоказаниями к назначению ИФН-α.

Частота достижения УВО12 в группе больных, ранее не получавших ПВТ, составила 91%, у больных с неэффективностью предыдущей двойной ПВТ - 82 и 83% у больных с непереносимостью ИФН-α/противопоказаниями к назначению ИФН-α (рис. 6).

УВО в различных группах пациентов достигался вне зависимости от таких исходных характеристик пациентов, как возраст, пол, раса, генотип ИЛ-28В (рис. 6) [65, 66].

Важно отметить, что наличие ЦП не влияло на эффективность терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира: во всех группах больных УВО достигался с однаковой частотой (рис. 7, 8) [67].

Также в исследовании HALLMARK DUAL было показано, что терапия комбинацией даклатасвира и асунапревира высокоэффективна в группе пожилых пациентов с ХГС (в возрасте старше 65 лет) - она составила 100% в группе ранее нелеченных пациентов и 90% в группе пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к назначению ИФН-α [66].

Единственным отрицательным прогностическим признаком для достижения УВО в исследовании HALLMARK DUAL было наличие исходных мутаций резистентности NS5A ВГС - замены в позициях L-31 и Y-93. Исходно мутация NS5A-L31 была выявлена у 27 (5%) пациентов, 11 (41%) из них достигли УВО12. Мутация NS5A-Y93 присутствовала у 48 (8%) пациентов, 18 (38%) из них достигли УВО12 [65].

В исследовании HALLMARK-DUAL отмечена хорошая переносимость даклатасвира и асунапревира во всех подгруппах [65] (табл. 2).

Наиболее частыми НЯ (с частотой ≥10%) были головная боль, слабость, диарея, тошнота. Во время 12-недельного двойного слепого периода частота возникновения и профиль наблюдаемых НЯ, а также отклонений лабораторных показателей III-IV степени были сходны в группах больных, получавших комбинацию даклатасвира и асунапревира, и плацебо [65] (табл. 3).

Повышение уровня аминотрансфераз выше 5-кратного от верхней границы нормы (ВГН) и превышение общего билирубина выше 2,5 ВГН наблюдалось менее чем у 2% больных в каждой группе и носило преходящий характер. В группах больных с ЦП и без ЦП частота возникновения и профиль НЯ, в частности частота повышения уровней АСТ и АЛТ, также достоверно не отличались [67] (табл. 4).

Исследование AI447-031

В Японии было проведено еще одно открытое рандомизированное исследование III фазы AI447-031, в котором сравнивалась эффективность комбинированной ПВТ даклатасвиром 60 мг/сут и асунапревиром 100 мг 2 раза в сутки и тройной ПВТ пег-ИФН-α 2b 1,5 мкг/кг/нед, рибавирином 600-1000 мг/сут и телапревиром 750 мг 3 раза в сутки. В исследовании приняли участие 252 больных, инфицированных ВГС генотипа 1b. Больных, ранее не получавших ПВТ (n=230), рандомизировали в одну из указанных групп лечения (доля больных с ЦП - 5-12%); 22 больных с рецидивом после двойной ПВТ пег-ИФН-α/рибавирином получали терапию даклатасвиром и асунапревиром. Доля больных с ЦП составила 12% в группе первичных пациентов и 5% - в группе пациентов, ранее не ответивших на ПВТ [68].

Частота достижения УВО12 при терапии даклатасвиром и асунапревиром в группе больных ХГС, ранее не получавших терапию, была достоверно выше, чем в группе больных на тройной ПВТ с телапревиром, и составила 89% и только 62% в группе сравнения. В группе больных с рецидивом после двойной ПВТ частота достижения УВО составила 96% (рис. 9).

В группах больных, получавших лечение даклатасвиром и асунапревиром, такие факторы, как пол, возраст, стартовая вирусная нагрузка, ИЛ-28В, наличие или отсутствие ЦП, не имели прогностического значения, в то время как при тройной ПВТ с телапревиром отмечено снижение эффективности при нарастании степени фиброза печени [68] (рис. 10).

Частота возникновения серьезных НЯ составила 4% в группе терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира и 5% в группе тройной терапии с телапревиром. Случаи анемии и сыпи встречались только в группе тройной терапии с частотой 48 и 14% соответственно. Повышение уровня АЛТ чаще встречалось в группе пациентов, получавших терапию комбинацией даклатасвира и асунапревира (13% против 3% в группе сравнения), однако все 5 пациентов, прервавших терапию ввиду повышения уровня АЛТ, достигли УВО12 [68].

Заключение

В целом, по результатам исследований III фазы, следует отметить высокую эффективность комбинации даклатасвира 60 мг/сут и асунапревира 100 мг 2 раза в сутки, назначаемой на 24 нед, у больных ХГС, инфицированных ВГС генотипа 1b с различными исходными характеристиками. Такие факторы, как генотип ИЛ-28В, раса, пол, возраст пациентов (даже старше 65 лет), не оказывают влияния на вероятность достижения УВО [63, 65, 68] (рис. 11).

Ранее, при терапии с использованием пег-ИФН с рибавирином, даже в комбинации с прямыми противовирусными препаратами, такими, как телапревир, боцепревир, симепревир, или софосбувир, наличие ЦП ассоциировалось со снижением вероятности достижения УВО [35, 36, 38, 41].

При терапии комбинацией даклатасвира и асунапревира у пациентов с ЦП наблюдались такие же высокие показатели достижения УВО, как и у пациентов без ЦП [63, 67, 68] (рис. 12).

Среди пациентов, не достигших УВО, чаще наблюдалось наличие исходных мутаций резистентности NS5A в позициях L31 и/или Y93, чем у пациентов, достигших УВО. Однако следует отметить, что около 40% пациентов, исходно имевших мутации резистентности, все же достигали УВО12 [69, 70].

По данным клинических исследований III фазы комбинации даклатасвира и асунапревира, данный режим ПВТ характеризуется хорошей переносимостью [63, 65, 68] (табл. 5).

Наиболее часто наблюдаемые НЯ: головная боль, слабость, диарея, тошнота. В исследовании HALLMARK DUAL профиль безопасности терапии даклатасвиром и асунапревиром был схож с таковым в группе плацебо у пациентов, ранее не получавших ПВТ [65].

В течение 24-недельного курса терапии даклатасвиром и асунапревиром, у 2-5% больных отмечался рост уровня АЛТ, однако следует отметить, что в европейской и в американской популяциях данное явление наблюдалось гораздо реже, чем в японской [63, 65, 68]. В большинстве случаев повышение уровней АЛТ и АСТ и/или билирубина III-IV степени развивалось рано (до 12-й недели лечения), легко контролировалось и купировалось, несмотря на продолжение лечения (либо после прекращения лечения); в большинстве случаев больные, прекратившие лечение вследствие повышения уровней аминотрансфераз/билирубина, достигали УВО.

Терапия комбинацией даклатасвира и асунапревира в сравнении с режимами ПВТ с использованием пег-ИФН и рибавирина характеризуется значительным снижением частоты гематологических и системных НЯ [31, 32, 65]. Отсутствие рибавирина в данной схеме ПВТ является дополнительным преимуществом использования комбинации даклатасвира и асунапревира у пациентов с риском непереносимости рибавирина, как, например, при почечной недостаточности, гемоглобинопатиях, сердечно-сосудистых заболеваниях.

Учитывая высокий уровень ответа на терапию и хороший профиль безопасности в группах пациентов, ранее не получавших ПВТ, не ответивших на терапию пег-ИФН/рибавирином, имевших непереносимость или противопоказания к двойной терапии при различных сопутствующих заболеваниях и сопутствующей терапии, комбинация даклатасвира и асунапревира является предпочтительной для этой категории пациентов с ХГС, особенно в странах, где доминирует ВГС генотипа 1b.

ЛИТЕРАТУРА

1. WHO. Global policy report on the prevention and control of viral hepatitis in WHO Member States. 2013,http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/global_ report/en/

2. Lavanchy D. Evolving epidemiology of hepatitis C virus // Clin. Microbiol. Infect. 2011. Vol. 17. N 2. P. 107-115.

3. Marcellin P., Asselah T., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C // Hepatology. 2002. Vol. 36. N 5, Suppl. 1. S47-S56.

4. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis C virus infection // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13. N 17. P. 2436-2441.

5. Lehmann M., Meyer M.F., Monazahian M., Tillmann H.L. et al. High rate of spontaneous clearance of acute hepatitis C virus genotype 3 infection // J. Med. Virol. 2004. Vol. 73. N 3. P. 387-391.

6. Tong M.J., el-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L. Clinical outcomes after transfusionassociated hepatitis C // N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 332. N 22. P. 1463-1466.

7. cf16.hc.ru/~rcvhru/

8. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В., Карандашова И.В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012. № 3. С. 4-10.

9. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the clinical spectrum of disease // Hepatology. 1997. Vol. 26. N 3, Suppl. 1. S15-S20.

10. Sagnelli E., Pisaturo M., Stanzione M., Messina V. et al. Clinical presentation, outcome, and response to therapyamong patients with acute exacerbation of chronic hepatitis C // Clin.Gastroenterol. Hepatol. 2013. Vol. 11. N 9. P. 1174-1180.

11. Maasoumy B., Wedemeyer H. Natural history of acute and chronic hepatitis C // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2012. Vol. 26. N 4. P. 401-412.

12. Fattovic G., Stroffolini T., Zagni I., Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors // Gastroenterology. 2004. Vol. 127. N 5, Suppl. 1. S35-S50.

13. Poordad F., Dieterich D. Treating hepatitis C: current standard of care and emerging direct-acting antiviral agents // J. Viral Hepat. 2012. Vol. 19. N 7. P. 449-464.

14. Ferrari S.M., Fallahi P., Mancusi C., Colaci M. et al. HCV-related autoimmune disorders in HCV chronic infection // Clin. Ter. 2013. Vol. 164. N 4. P. e305-e312.

15. Deuffic-Burban S., Poynard T., Sulkowski M.S., Wong J.B. Estimating the future health burden of chronic hepatitis C and human immunodeficiency virus infections in the United States // J. Viral Hepat. 2007. Vol. 14. N 2. P. 107-115.

16. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Якушечкина Н.А. и др. Бремя вирусных гепатитов в Российской Федерации и пути его снижения в долгосрочной перспективе (на примере гепатита С) // Тер. Арх. 2013. № 11. C. 20-26.

17. Hope V.D., Eramova I., Capurro D., Donoghoe M.C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association // Epidemiol. Infect. 2014. Vol. 142. N 2. P. 270-286.

18. Kanwal F., Lok A.S., El-Serag H.B. CDC and USPSTF 2012 recommendations for screening for hepatitis C virus infection: overview and take-home messages // Gastroenterology. 2013. Vol. 144. N 3. P 478-481.

19. Gentile I., Borgia G. Surrogate endpoints and non-inferiority trials in chronic viral hepatitis // J. Hepatol. 2010. Vol. 52. N 5. P. 778.

20. Braks R.E., Ganne-Carrie N., Fontaine H., Paries J. et al. Effect of sustained virological response on long-termclinical outcome in 113 patients with compensated hepatitis C-related cirrhosistreated by interferon alpha and ribavirin // World J. Gastroenterol. 2007. Vol. 13. N 42. P. 5648-5653.

21. Tsuda N., Yuki N., Mochizuki K., Nagaoka T. et al. Long-term clinical and virological outcomes of chronic hepatitis C aftersuccessful interferon therapy // J. Med.Virol. 2004. Vol. 74. N 3. P. 406-413.

22. Bruno S., Stroffolini T., Colombo M., Bollani S. et al. Sustained virological response to interferon-alpha is associated with improved outcome in HCV-related cirrhosis: a retrospective study // Hepatology. 2007. Vol. 45. N 3. P. 579-587.

23. van der Meer A.J., Veldt B.J., Feld J.J., Wedemeyer H. et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis // JAMA. 2012. Vol. 308. P. 2584-2593.

24. Morgan R.L., Baack B., Smith B.D. et al. Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of observational studies // Ann. Intern. Med. 2013. Vol. 158. N 5, Pt 1. P. 329-337.

25. Backus L.I., Boothroyd D.B., Phillips B.R. et al. A sustained virologic response reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011. Vol. 9. N 6. P. 509-516.

26. Swain M.G., Lai M.Y., Shiffman M.L., Cooksley W.G. et al. A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin // Gastroenterology. 2010. Vol. 139. P. 1593-1601.

27. Рабочая группа Министерства здравоохранения РФ. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. № 2. С. 41-70.

28. Recommendations AASLD, IDSA, IAS-USA for testing, managing, and treating hepatitis C // www.hcvguidelines.org

29. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2014. Vol. 60. N 2. C. 392- 420.

30. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. N 1. P. 199-236.

31. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C., Rustgi V.K. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial // Lancet. 2001. Vol. 358. N 9286. P. 958-965.

32. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., Smith C. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347. N 13. P. 975-982.

33. Moradpour D., Penin F., Rice C.M. Replication of hepatitis C virus // Nat. Rev. Microbiol. 2007. Vol. 5. N 6. P. 453-463.

34. Ghany M.G., Nelson D.R., Strader D.B., Thomas D.L. et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis Cvirus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. Vol. 54. N 4. P. 1433-1444.

35. Poordad F., McCone J.Jr., Bacon B.R., Bruno S. et al. Boceprevir for untreated chronic HCVgenotype 1 infection // N. Engl. J. Med. 2011 Vol. 364. N 13. P. 1195- 1206.

36. Jacobson I.M., McHutchison J.G., Dusheiko G., DiBisceglie A.M. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. 2011 Vol. 364. N 25. P. 2405-2416.

37. Jacobson I.M., Dore G.J., Foster G.R., Fried M.W. et al. Simeprevir with pegylated interferon alfa 2a plusribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection (QUEST-1): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2014. Vol. 384. N 9941. P. 403-413.

38. Manns M., Marcellin P., Poordad F., de Araujo E.S. et al. Simeprevir with pegylated interferonalfa 2a or 2b plus ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis Cvirus genotype 1 infection (QUEST-2): a randomised, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. 2014. Vol. 384. N 9941. P. 414-426.

39. Fried M.W., Buti M., Dore G.J., Flisiak R. et al. Once-daily simeprevir (TMC435) with pegylated interferon and ribavirin in treatment-naїve genotype 1 hepatitisC: the randomized PILLAR study // Hepatology. 2013. Vol. 58. N 6. P. 1918-1929.

40. Forns X., Lawitz E., Zeuzem S., Gane E. et al. Simeprevir with peginterferon and ribavirin leads to high rates of SVR in patients with HCV genotype 1 who relapsed after previous therapy: a phase 3 trial // Gastroenterology. 2014. Vol. 146. N 7. P. 1669-1679.

41. Lawitz E., Mangia A., Wyles D., Rodriguez-Torres M. et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. N 20. P. 1878-1887.

42. Lawitz E., Lalezari J.P., Hassanein T., Kowdley K.V. et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a andribavirin for non-cirrhotic, treatmentnaive patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a randomised, doubleblind, phase 2 trial // Lancet Infect. Dis. 2013. Vol. 13. N 5. P. 401-408.

43. Kowdley K.V., Lawitz E., Crespo I., Hassanein T. et al. Sofosbuvir with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin for treatment-naїve patients with hepatitis C genotype-1 infection (ATOMIC): an open-label,randomised, multicentre phase 2 trial // Lancet. 2013. Vol. 381. N 9883. P. 2100-2107.

44. Gane E.J., Roberts S.K., Stedman C.A., Angus P.W. et al. Oral combination therapy with a nucleoside polymerase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis C genotype 1 infection(INFORM-1): a randomised, double-blind, placebocontrolled, dose-escalationtrial // Lancet. 2010. Vol. 376. N 9751. P. 1467-1475.

45. Lok A.S., Gardiner D.F., Lawitz E., Martorell C. et al. Preliminary study of two antiviral agents forhepatitis C genotype 1 // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366. N 3. P. 216-224.

46. Lemm J.A., O'Boyle D. 2nd, Liu M., Nower P.T. et al. Identification of hepatitis C virus NS5A inhibitors // J. Virol. 2010. Vol. 84. N 1. P. 482-491.

47. Gao M., Nettles R.E., Belema M., Snyder L.B. et al. Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect // Nature. 2010. Vol. 465. N 7294. P. 96-100.

48. Herbst D.A., Reddy K.R. NS5A inhibitor, daclatasvir, for the treatment of chronic hepatitis C virus infection // Expert Opin. Investig. Drugs. 2013. Vol. 22. N 10. P. 1337-1346.

49. Guedj J., Dahari H., Rong L., Sansone N.D. et al. Modeling shows that the NS5A inhibitor daclatasvir has two modes of action and yields a shorter estimate of the hepatitis C virus half-life // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110. N 10. P. 3991-3996.

50. Fridell R.A., Wang C., Sun J.H., O'Boyle D.R. 2nd et al. Genotypic and phenotypi canalysis of variants resistant to hepatitis C virus nonstructural protein 5A replication complex inhibitor BMS-790052 in humans: in vitro and in vivo correlations // Hepatology. 2011. Vol. 54. N 6. P. 1924-1935.

51. Pelosi L.A., Voss S., Liu M., Gao M., Lemm J.A. Effect on hepatitis C virus replication of combinations of direct-acting antivirals, including NS5A inhibitor daclatasvir // Antimicrob. Agents Chemother. 2012. Vol. 56. N 10. P. 5230-5239.

52. Bifano M., Sevinsky H., Persson A., Chung E. et al. Single-dose pharmacokinetics of daclatasvir (DCV; BMS-790052) in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects. 62th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, San Francisco, 2011, Nov 6-9.

53. Nettles R.E., Gao M., Bifano M., Chung E. et al. Multiple ascending dose study of BMS-790052, a nonstructural protein 5A replication complex inhibitor, in patients infected with hepatitis C virus genotype 1 // Hepatology. 2011. Vol. 54. N 6. P. 1956-1965.

54. Bifano M., Hwang C., Oosterhuis B., Hartstra J. et al. Assessment of pharmacokinetic interactions of the HCV NS5A replication complex inhibitor daclatasvir with antiretroviral agents: ritonavir-boosted atazanavir, efavirenz and tenofovir //Antivir. Ther. 2013. Vol. 18. N 7. P. 931-940.

55. Инструкция по медицинскому применению препарата Даклатасвир (РФ).

56. McPhee F., Sheaffer A.K., Friborg J., Hernandez D. et al. Preclinical Profile and Characterization of theHepatitis C Virus NS3 Protease Inhibitor Asunaprevir (BMS-650032) // Antimicrob. Agents Chemother. 2012. Vol. 56. N 10. P. 5387-5396.

57. Pasquinelli C., Eley T., Villegas C. et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and antiviral activity following single- and multiple-dose administration of BMS-650032, a novel HCV NS3 inhibitor, in subjects with chronic genotype 1 HCV infection // Hepatology. 2009. Vol. 50. N 4. P. 411A-412A.

58. Eley T., He B., Chang I., Colston E. et al. The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of asunaprevir, an HCV NS3 protease inhibitor // Antivir. Ther. 2015. Vol. 20. N 1. P. 29-37.

59. Garimella T., He B., Luo W-L. et al. Asunaprevir pharmacokinetics and safety in subjects with impaired renal function // Hepatology. 2013. Vol. 58. P. 430A.

60. Garimella T., Adamczyk R., Hu P. et al. No clinically relevant interactions between asunaprevir and selective serotonin reuptake inhibitors (escitalopram and sertraline) in healthy subjects // Hepatology. 2013. Vol. 58. P. 445A-446A.

61. Eley T., Garimella T., Li W., Bertz R. Asunaprevir: a review of preclinical and clinical pharmacokinetics and drug-drug interactions // Clin.Pharmacokinetics. 2015. 6. P. 1-18.

62. Инструкция по медицинскому применению препарата Асунапревир (РФ) 63. Kumada H., Suzuki Y., Ikeda K., Toyota J. et al. Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection // Hepatology. 2014. Vol. 59. N 6. P. 2083- 2091.

64. Kawakami Y., Chayama K., Suzuki Y., Ikeda R. et al. Effect of demographic and baseline disease characteristics on the efficacy and safety of daclatasvir in combination with asunaprevir in japanese patients with HCV genotype 1b infection. 24th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver 12-15 March, 2014. Brisbane, Australia, Oral 248.

65. Manns M., Pol S., Jacobson I.M., Marcellin P. et al. All-oral daclatasvirplus asunaprevir for hepatitis C virus genotype 1b: a multinational, phase 3, multicohort study // Lancet. 2014. Vol. 384. N 9954. P. 1597-1605.

66. Manns M., Pol S., Jacobson I.M., Marcellin P. All-oral dual therapy with daclatasvir and asunaprevir in patients with HCV genotype 1B infection: phase 3 study results // J. Hepatol. 2014. Vol. 60. N 1, Suppl. P. S524-S525, Abstract O166.

67. Efficacy and safety of daclatasvir in combination with asunaprevir (DCV+ASV) in cirrhotic and non-cirrhotic patients with HCV genotype 1B: results of the the HALLMARK DUAL study // J. Hepatol. 2014. Vol. 60 (Suppl.). P. P1300.

68. Chayama K., Suzuki F., Suzuki T. et al. All-oral dual combination of daclatasvir plus asunaprevir compared with telaprevir plus peginterferon alfa/ribavirin in treatment-naive Japanese patients chronically infected with HCV genotype 1b: results from a Phase 3 study // Hepatology. 2014. Vol. 60 (Suppl. 1). P. 1135A.

69. McPhee F., Toyota J., Chayama K. et al. Analysis of HCV resistance vari¬ants in a Phase 3 trial of daclatasvir combined with asunaprevir for Japanese patients with genotype 1b infection. Hepatology. 2013. 58. 749A.

70. McPhee F., Suzuki Y., Toyota J., Karino Y. et al. Elderly and cirrhotic patients without baseline NS5A polymorphisms in HCV genotype 1b have very high sustained virologic responses to daclatasvir plus asunaprevir. The 24th Annual Meeting of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver, Istanbul, Turkey, March 12-15, 2015.

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License («Атрибуция - Всемирная»)